HEPATITE ET PAS TOI ?
HEPATITE ET PAS TOI ? HEPATITE ET PAS TOI ?

TRAITEMENT PAR L'INTERFERON ALPHA

Par le Dr Patrick Marcellin, service d'hépatologie et INSERM U24, Hôpital Beaujon (Clichy)
et le Dr Jean-Pierre Pascal, service d'hépatologie, hôpital Purpan (Toulouse)

Le traitement est indiqué chez les patients dont le diagnostic d'hépatite chronique active due au VHC a été établi par un bilan biologique, sérologique et une ponction biopsie hépatique établissant de façon précise l'activité de la maladie. L'efficacité du traitement au stade de l'hépatite aigue n'a pas été définitivement démontrée. Le traitement de l'hépatite chronique C repose essentiellement sur l'interféron alpha. L'objectif du traitement est d'obtenir une inhibition de la réplication virale aboutissant à une réduction de l'activité de l'hépatite chronique. La réduction de l'activité de l'hépatite chronique devrait logiquement diminuer le risque d'évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.

TRAITEMENT PAR L'INTERFERON ALPHA

Dans l'hépatite chronique C, les mécanismes d'action de l'interféron alpha sont mal connus. L'effet antiviral semble prédominant avec une diminution rapide de la multiplication virale dès les premières semaines de traitement associée à une diminution parallèle des transaminases. Cet effet antiviral est reflété, en cas de bonne réponse au traitement, par la négativation de la virémie (absence de détection de l'ARN du virus C dans le sérum par PCR). L'effet immunomodulateur de l'interféron alpha pourrait intervenir mais il semble jouer un rôle moindre que dans l'hépatite chronique B. Le rôle mineur des mécanismes immunologiques est suggéré par l'absence d'élévation des transaminases en cours de traitement.

De nombreuses études contrôlées ont confirmé que sous traitement une normalisation des transaminases était observée chez environ la moitié des malades traités. Dans ces études, une diminution de l'activité histologique a été mise en évidence sous traitement. Ces études ont abouti à une AMM (autorisation de mise sur le marché) de l'interféron recombinant alpha (alpha 2a Roféron - Laroféron et alpha 2b Introna - Viraféron) dans l'hépatite chronique C active histologiquement prouvée, s'accompagnant d'une élévation des transaminases sériques et en l'absence de cirrhose décompensée.

On distingue cinq types de réponses au traitement par l'interféron alpha, définis par l'évolution des transaminases :

  • la réponse prolongée est définie par la normalisation des transaminases pendant le traitement, persistant après l'arrêt du traitement;
  • la réponse avec rechute est définie par la normalisation des transaminases pendant le traitement, suivie d'une réascension des transaminases avant la fin du traitement;
  • la réponse avec échappement est définie par la normalisation des transaminases pendant le traitement, avec réascension des transaminases avant la fin du traitement;
  • la réponse partielle est définie par la diminution des transaminases pendant le traitement, sans normalisation;
  • l'absence de réponse est définie par l'absence de diminution des transaminases pendant le traitement.

La réponse virologique, définie par la négativation de l'ARN du virus C dans le sérum, est habituellement corrélée à la réponse biochimique.

L'effet de l'interféron dépend globalement de la dose : il a été démontré qu'une dose d'interféron de 3 millions d'unités était plus efficace qu'une dose de 1 million d'unités; une dose supérieure, de l'ordre de 5 à 10 millions d'unités, est probablement plus efficace mais est associée à une moins bonne tolérance. Le schéma thérapeutique actuellement recommandé est le suivant : une injection sous-cutanée de 3 millions d'unités, trois fois par semaine. Chez les malades répondeurs, le traitement peut être prolongé jusqu'à douze mois pour diminuer le risque de rechute après l'arrêt du traitement. Chez les malades non répondeurs, il est probablement inutile de prolonger le traitement au-delà de trois mois.

FACTEURS DE REPONSE

Un certain nombre de facteurs de réponse a été identifié :
  • Facteurs liés au malade
    • sexe féminin
    • âge jeune
    • contamination non transfusionnelle
    • absence de déficit immunitaire
    • absence de consommation d'alcool
  • Facteurs liés à la maladie
    • infection récente
    • gamma GT basse
    • ferritinémie basse
    • procollagène de type III bas
    • absence de cirrhose
  • Facteurs liés au virus
    • virémie faible (inférieur à 350 000 génomes/ml)
    • génotype non 1

Les malades avec cirrhose répondent moins bien et les malades dont l'infection est plus récente répondent mieux. Le traitement par l'interféron pourrait être efficace au stade aigu de l'hépatite en diminuant le risque de passage à la chronicité. Les malades âgés répondent moins bien. Chez l'enfant, l'interféron semble bien toléré et avoir une efficacité voisine de celle observée chez l'adulte; des études contrôlées sont en cours. Les malades ayant un déficit immunitaire, comme les transplantés ou les patients anti-VIH positif, répondent moins bien.

En fait, la réponse au traitement est davantage liée à des facteurs viraux qu'à des facteurs liés au malade. Le génotype du virus joue un rôle important. En effet, le virus de l'hépatite C présente une grande variabilité génétique et on distingue actuellement au moins 6 génotypes. Ainsi, on constate un taux de réponse plus faible chez les malades infectés par un VHC de génotype 1 : 1a ou 1b (moins de 10%) que chez les malades infectés par un VHC de génotypes 2 ou 3 (environ 30%). Les mécanismes liant génotype viral et réponse au traitement sont inconnus. Des études récentes suggèrent que le degré d'hétérogénéité des populations virales (quasi-espèces) présentes chez un même malade influence la réponse au traitement. Le niveau de multiplication virale semble également jouer un rôle important : les malades ayant une faible concentration sérique d'ARN viral (inférieure à 350000 virions/ml) répondent moins bien que les autres.

RESULTATS A LONG TERME

Chez les malades avec réponse prolongée (transaminases normales de manière prolongée après le traitement), l'évolution à long terme est habituellement favorable avec persistance de transaminases normales et absence de virémie détectable par PCR. Une amélioration histologique est généralement observée avec diminution très nette des signes d'activité (nécrose et inflammation). La fibrose constituée avant le traitement persiste généralement.

PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES

Le traitement par l'interféron alpha à la dose de 3 millions d'unités trois fois par semaine pendant douze mois permet d'obtenir une réponse prolongée chez 20 à 30% des malades. Afin d'améliorer le taux de réponse prolongée, des études sont en cours, évaluant des doses supérieures d'interféron et l'association à d'autres traitements. Les résultats préliminaires de ces études suggèrent qu'une dose d'interféron supérieure à 3 millions d'unités augmente peu l'efficacité avec une plus grande fréquence d'effets secondaires. L'association à la ribavirine (analogue nucléosidique ayant un effet antiviral sur le VHC) semble augmenter significativement l'efficacité de l'interféron. Cela nécessite d'être confirmé par des études contrôlées. L'association à l'acide ursodésoxycholique ne semble pas augmenter l'efficacité de l'interféron.

Chez les malades répondeurs à un premier traitement par l'interféron avec rechute, un retraitement avec une dose d'interféron identique à celle utilisée lors du premier traitement entraîne rarement une réponse prolongée. Chez ces malades, l'association interféron-ribavirine pourrait être intéressante.

Chez les malades non répondeurs, un deuxième traitement par l'interféron est habituellement inefficace. Une surcharge en fer intra-hépatique observée chez certains non répondeurs a conduit à proposer une déplétion en fer par saignées avant retraitement par l'interféron. Les résultats positifs observés dans des études préliminaires doivent être confirmées par les études contrôlées en cours.

EFFETS INDESIRABLES DE L'INTERFERON ALPHA

L'administration d'interféron alpha aux doses utilisées (3MU) entraîne des effets indésirables fréquents qui sont dominés par le syndrome pseudo-grippal (asthénie, fièvre, frissons, myalgies, douleurs lombaires, céphalées, anorexie, amaigrissement, nausées, diarrhée, douleurs abdominales, diminution de la concentration, irritabilité, insomnies, neutropénie) et des effets secondaires rares qui dépendent du terrain (dépression, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, épisode délirant, crise d'epilepsie, manifestations auto-immunes, thrombopénie, anémie).

Le syndrome grippal est pratiquement constant. Il associe des frissons, de la fièvre, une asthénie, des courbatures et des céphalées. Ces symptômes apparaissent une à deux heures après l'injection d'interféron. Ils diminuent progressivement au cours du traitement. Le syndrome grippal est habituellement bien contrôlé par la prise de paracétamol : 1g avant l'injection d'interféron, puis 1 à 3g au cours des 24 heures qui suivent l'injection d'interféron. La tolérance est meilleure si l'injection d'interféron est faite le soir, au coucher. Un certain nombre d'autres effets indésirables peuvent survenir : nausées, anorexie, amaigrissement, érythème ou prurit au point d'injection. Tous ces effets indésirables sont habituellement modérés ou bénins et ne nécessitent pas un arrêt du traitement. Ils disparaissent rapidement après la fin du traitement.

Les effets secondaires rares dépendent habituellement du terrain. Ils peuvent être graves et nécessiter l'arrêt immédiat du traitement. Parmi ceux-ci, les plus fréquents sont le syndrome dépressif qui peut être sévère. Il survient habituellement chez un malade ayant des antécédents de dépression. Rarement une cardiomyopathie ou une pneumopathie interstitielle peut être observée. Une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie, probablement due à une thyroïdite autoimmune, peut être observée. Un bilan thyroïdien (TSH) et une recherche des anticorps antithyroïdiens sont indispensables avant un traitement par l'interféron. Une surveillance de la TSH est utile pendant le traitement. Des cas d'aggravation d'une maladie auto-immune préexistante peuvent être observés sous interféron.

EN PRATIQUE

  1. Le malade type, pour lequel l'indication thérapeutique ne se discute pas et les résultats escomptés sont les plus favorables, est un adulte jeune, avec des ALT élevées, une hépatite chronique active (Knodell supérieur ou égal à 6) sans cirrhose, jamais traité et sans contre-indication à l'interféron, notamment sans passé psychiatrique.

  2. Dans toutes les autres situations, l'indication doit être discutée au cas par cas :

    • malades déjà traités, mauvais répondeurs ou rechuteurs
    • existence d'une cirrhose
    • transaminases normales et/ou faible activité histologique (Knodell inférieur ou égal à 5)
    • infection associée par le virus de l'hépatite B ou le VIH
    • antécédents psychiatriques, notamment dépressifs

  3. La discussion des cas complexes et les difficultés de suivi rendent impératifs une bonne communication entre médecins et une information complète et objective des patients et de leur famille, pour aller au devant des découragements et des déceptions

  4. Dans cette optique, il est indispensable d'informer les patients et leurs médecins de l'exigence et de l'intérêt des essais thérapeutiques.

  5. Le traitement par l'interféron alpha de l'hépatite chronique C ne suppose aucun régime alimentaire et aucune règle de vie particulière. La seule exception est l'absence de consommation d'alcool, car la consommation d'alcool est un facteur aggravant de l'hépatopathie virale C.

    Les patients traités pour une autre pathologie peuvent poursuivre leur traitement à l'exception des médicaments immuno-suppresseurs ou des corticoïdes dont l'association avec l'interféron est illogique.

    Chez les femmes en âge de procréer, l'administration de l'interféron (dont on connait mal les effets sur le foetus) doit être associée à une contraception efficace.

  6. La réponse au traitement est jugée sur la normalisation des transaminases. En dehors de protocoles thérapeutiques, la détection de l'ARN du virus C dans le sérum n'est pas indispensable et une nouvelle biopsie hépatique pendant ou après le traitement n'est habituellement pas nécessaire.

CONCLUSION

Les résultats du traitement actuel de l'hépatite chronique C restent insuffisants. Dans l'avenir, lorsque ces tests virologiques seront disponibles, la détermination du génotype et de la concentration sérique de l'ARN du virus C permettra de mieux définir la probabilité de réponse au traitement. Les modalités thérapeutiques (dose et durée du traitement interféron, utilisation d'associations) devront être adaptées en fonction des caractéristiques, en particulier virologiques, de chaque cas.

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